Andrógenos en la atresia folicular

Los andrógenos participan en el equilibrio que determina si un folículo continúa su desarrollo o entra en atresia, aunque la información proporcionada describe con mayor detalle la degeneración folicular, la acción de las gonadotropinas y la aromatización de andrógenos que su conversión directa en señales atrésicas. La atresia folicular es el proceso fisiológico mediante el cual muchos folículos del ovario dejan de desarrollarse y son eliminados de manera progresiva.

El sistema de enzimas aromatasas, activado por la FSH, convierte andrógenos en estrógenos, capacidad determinante para la selección del folículo como dominante. En este contexto, los andrógenos constituyen sustratos para la producción de estrógenos dentro del folículo, mientras que la FSH y los estrógenos favorecen la supervivencia, el crecimiento y la mayor sensibilidad hormonal del folículo dominante.

Qué es la atresia folicular

La atresia folicular es el proceso fisiológico mediante el cual muchos folículos del ovario dejan de desarrollarse y son eliminados de manera progresiva. Cada folículo es una pequeña unidad compuesta por un ovocito inmaduro y por las células que lo rodean -principalmente las células de la granulosa y de la teca-, que lo nutren, regulan y acompañan en su maduración.

El adjetivo «atrésico» procede del griego a- (sin) y trêsis (τρῆσις, perforación, abertura), de modo que su significado literal es «sin abertura», «cerrado». En el contexto ovárico, la palabra alude a un folículo que no llega a abrirse para liberar su ovocito: en lugar de completar la maduración y ovular, se cierra sobre sí mismo y degenera.

Este destino no es patológico. Que la inmensa mayoría de los folículos ováricos termine en atresia forma parte del funcionamiento normal del ovario.

Relación entre andrógenos y desarrollo folicular

Al inicio de cada ciclo sexual femenino, se produce un incremento en las concentraciones de hormonas gonadotropas: FSH (hormona foliculoestimulante) y LH (hormona luteinizante); siendo el aumento de FSH algo mayor, precediendo en unos días al incremento de la LH. Estas hormonas, especialmente la FSH, inducen el crecimiento acelerado de 5 a 15 folículos primordiales (como promedio), que inician su maduración con cada ciclo ovárico.

Transcurrida una semana de crecimiento o más (pero antes de producirse la ovulación), uno de los folículos incrementa su ritmo de crecimiento por encima de los demás; denominándose «folículo dominante», mientras los restantes comienzan a involucionar, convirtiéndose en «folículos atrésicos». La selección de un folículo dominante, unido al proceso de atresia del resto de los folículos, es el mecanismo que permite que solo un folículo crezca lo suficiente para ovular, evitándose así que se desarrolle más de un bebé en cada embarazo.

Cuando un folículo alcanza la fase antral, puede percibir la FSH, la hormona que inicia el ciclo menstrual. A partir de aquí, la dinámica se vuelve cíclica. Al inicio de cada ciclo, una pequeña elevación de FSH recluta a los folículos que, en ese momento concreto, se encuentran en la fase adecuada de maduración.

No es una cuestión de “calidad”, sino de sincronía. De ese grupo, uno desarrollará mayor sensibilidad hormonal y se convertirá en el folículo dominante. Los demás se atresian en cuestión de días.

La aromatización de andrógenos en el folículo dominante

La aromatización mantenida crea un ambiente estrogénico: El sistema de enzimas aromatasas (activado por la FSH), convierte andrógenos en estrógenos, capacidad determinante para la selección del folículo como dominante.

El estrógeno secretado al interior del folículo hace que las células de la granulosa formen cantidades crecientes de receptores de FSH, incrementándose la sensibilidad de estas células a la FSH hipofisaria. La FSH hipofisaria y los estrógenos se combinan para estimular también receptores de LH en las células de la granulosa originales, originando rápido aumento de la secreción folicular.

La aromatización permite, por tanto, relacionar el metabolismo de los andrógenos con la competencia folicular. El folículo que mantiene una actividad aromatasa suficiente puede generar un ambiente estrogénico que refuerza su respuesta a la FSH y favorece su continuidad, mientras los folículos menos desarrollados detienen su crecimiento y, de hecho, involucionan.

Cómo la señalización hormonal se relaciona con la atresia

La causa de la atresia es hasta hoy desconocida, pero se ha afirmado que las grandes cantidades de estrógenos procedentes del folículo de crecimiento más rápido (folículo dominante) actúan sobre el hipotálamo, disminuyendo todavía más la secreción de FSH por la adenohipófisis, bloqueando el crecimiento de los folículos menos desarrollados.

Mientras que estos folículos menos desarrollados detienen su crecimiento, y de hecho, involucionan, el folículo dominante, mediante un mecanismo de retroacción positiva intrínseca, continúa su crecimiento, escapando a la atresia.

El folículo dominante mantiene una aromatización activa, incrementa el número de receptores de FSH, desarrolla receptores de LH y presenta mejor vascularización de la teca y la granulosa, que permite una mayor proliferación de las células tecales y granulosas del folículo, aumentando así la secreción de las mismas.

Los folículos que no reciben soporte gonadotropínico suficiente en la ventana crítica del reclutamiento folicular quedan excluidos de la cohorte que seguirá creciendo. No existe evidencia de que la atresia sea reversible una vez iniciada.

Andrógenos, teca y granulosa

Las células de la granulosa y de la teca forman parte de la unidad folicular que sostiene el crecimiento del ovocito. El sistema de enzimas aromatasas convierte andrógenos en estrógenos, de modo que la producción y utilización de andrógenos se integra en la comunicación funcional entre estas células.

La mejor vascularización de la teca y la granulosa permite una mayor proliferación de las células tecales y granulosas del folículo, aumentando así la secreción de las mismas. Los folículos que degeneran, además, contribuyen al equilibrio hormonal local: las células de la teca de los folículos atrésicos conservan cierta actividad esteroideogénica residual que influye en el microambiente ovárico.

Cuando se pierde la interacción entre el ovocito y las células de la granulosa, estas células inician apoptosis, un mecanismo de muerte celular programada que permite eliminar estructuras sin inflamación. El ovocito, que depende por completo de estas células, también degenera de forma progresiva.

Atresia en las distintas fases del desarrollo folicular

La atresia puede afectar a un folículo en cualquier estadio de su maduración, desde el primordial hasta el antral avanzado. Las primeras señales son microscópicas: el contorno del ovocito se vuelve irregular, las células de la granulosa pierden cohesión entre sí y comienzan a desprenderse de la membrana basal.

Con el tiempo, el citoplasma del ovocito se fragmenta, la cavidad antral (si el folículo había llegado a formarla) se colapsa y el tejido conectivo circundante invade los restos celulares. El mecanismo subyacente es la apoptosis, una forma ordenada de muerte celular que no desencadena inflamación.

Los folículos que no alcanzan la madurez degeneran mediante el proceso de atresia. Por ejemplo, si la atresia afecta a un folículo primordial, el contorno ovocitario se vuelve irregular y las células de la granulosa se separan entre ellas, además de disminuir de volumen.

Características histológicas de los folículos atrésicos

Todos los ovarios no gestantes y gestantes de Ilyodon whitei y Goodea atripinnis presentaron folículos atrésicos, identificados por sus cambios histológicos, en los cuales se distinguieron cuatro estadios de atresia, tanto en folículos previtelogénicos como vitelogénicos.

El análisis histológico de los folículos atrésicos de Ilyodon whitei y Goodea atripinnis mostraron cambios histológicos que indicaron su proceso de degeneración, coincidiendo con lo descrito por Lambert (1970), quien estudiando a Poecilia reticulata, los clasificó en cuatro estadios.

Estadio α: inicio de la atresia

Estadio α, estadio temprano de atresia, que se caracterizó por cambios en la zona pelúcida, la cual presentó rupturas y ondulaciones, más prolongadas en la medida que avanzó el proceso de atresia.

El ovoplasma mostró ligeras alteraciones siendo evidentes signos de vacuolización e irregularidad en la intensidad en su afinidad acidófila y basófila a los colorantes. En algunos folículos atrésicos se observó proliferación de las células foliculares, formando dos o más capas alrededor del ovocito.

El cambio más temprano observado en los folículos en atresia de Ilyodon whitei y Goodea atripinnis fue la ruptura y el plegamiento de la zona pelúcida, lo que indica alteración en el paso de metabolitos hacia el ovocito, desde los vasos capilares, a través de las células foliculares.

Esta alteración se refleja, en las características morfológicas y fisiológicas del ovoplasma. Rajalakshmi (1966) observó la licuefacción del vitelo, como uno de los signos tempranos de atresia.

Estadio β: reducción del ovoplasma y fagocitosis

Estadio β, el ovoplasma disminuyó progresivamente. Con frecuencia, el folículo perdió su forma esférica u ovoide y se tornó irregular, formando plegamientos en su periferia.

Continuó la proliferación de células foliculares observada también en el estadio anterior. Algunas células foliculares se separaron de la capa folicular, formando fagocitos, desplazándose hacia los restos del ovocito.

De la zona pelúcida sólo quedaron fragmentos, generalmente muy plegados. Las células foliculares que rodean al ovocito tienen un papel muy activo durante la atresia, ya que son las responsables de la digestión y remoción del ovocito.

La actividad de las células foliculares en la remoción del ovocito ocurre tanto por la actividad de los fagocitos, como por la secreción de enzimas producidas por las células foliculares que digieren el vitelo y lo eliminan por difusión, a través de las células foliculares hacia los vasos sanguíneos de la teca.

Estadio γ: ocupación del espacio del ovocito

Estadio γ, las células periféricas de los folículos atrésicos, así como las que formaron fagocitos, se observaron en todo el espacio central, previamente ocupado por el ovocito. La zona pelúcida se observó con mayor grado de fragmentación y disolución.

La teca vascularizada, se observó subyacente entre plegamientos de las capas de células foliculares. Johnson et al. (1988), resumen los cambios morfológicos descritos en dos fases fisiológicas: degeneración y reabsorción del ovocito durante los estadios α, y β, y regresión de las células foliculares y disminución progresiva del tamaño del folículo atrésico durante los estadios γ y δ.

Estadio δ: fase final

Estadio δ, las células de los folículos atrésicos se observaron más pequeñas y con gránulos PAS positivos. El folículo atrésico disminuyó de tamaño y mostró su límite muy irregular.

Durante el estadio δ, estadio final de la atresia, tanto en Ilyodon whitei como en Goodea atripinnis se describió la formación de grupos de células foliculares que contienen gránulos PAS positivos. Esta fase de atresia ha sido descrita por autores como Braekevelt & McMillan (1968), en Eucalia inconsistans; Rastogi (1969), en Amphipnous cuchia; Lambert (1970), en Poecilia reticulata; Vizziano & Berois (1990), en Macrodon ancylodon; y Miranda et al. (1999), en Astyanax bimaculatus.

Quienes han identificado el contenido de estos gránulos como lipofucsina, residuo del proceso de digestión del vitelo. Saidapur (1978), Norris (1997) y Blazer (2002) mencionan que, mediante la atresia, la remoción de los ovocitos que no alcanzaron su desarrollo permite recuperar parte de la energía, y los componentes invertidos durante la maduración folicular.

Folículos hipertróficos y no hipertróficos

Braekevelt & McMillan (1968) y Vizziano & Berois (1990), clasifican a los folículos atrésicos en hipertróficos, cuando las células foliculares proliferan y forman fagocitos, y no hipertróficos, cuando la eliminación del ovocito es por difusión, ambos tipos de folículos atrésicos fueron observados en Ilyodon whitei y Goodea atripinnis.

Esta clasificación permite relacionar la actividad de las células foliculares con el destino de los componentes del ovocito. En los folículos hipertróficos, la proliferación celular y la formación de fagocitos son especialmente evidentes; en los no hipertróficos, la eliminación del ovocito ocurre principalmente por difusión.

Atresia folicular en teleósteos vivíparos

En teleósteos, durante el proceso de desarrollo folicular se forman cíclicamente los folículos, desde primarios, hasta su fase de maduración y ovulación. Sin embargo, no todos los folículos ováricos que inician su desarrollo alcanzan su madurez, algunos de ellos inician un proceso de degeneración y reabsorción, formando folículos atrésicos.

En los teleósteos vivíparos, la atresia adquiere características específicas debido al doble papel reproductor del ovario, como sitio de desarrollo folicular y de gestación. La carencia de oviductos en los teleósteos implica que el ovario en las especies vivíparas, además de ser el sitio donde ocurre el desarrollo folicular, es también el sitio de gestación.

Los goodeidos presentan gestación intraovárica de tipo intraluminal (desarrollo de los embriones en el lumen ovárico). El número de crías que se desarrollan simultáneamente en el ovario de las especies de goodeidos puede variar, Meyer et al. (1985), mencionan el desarrollo de 25-30 crías en Ilyodon whitei y 50-60 crías en Goodea atripinnis.

Estas especies muestran diferente número promedio de embriones en el ovario, 30 en I. whitei, y 55 en G. atripinnis. Todos los ovarios no gestantes y gestantes de I. whitei y G. atripinnis presentaron folículos atrésicos.

Atresia durante la gestación

En ambas especies, la atresia ocurre en folículos previtelogénicos y vitelogénicos. Los ovocitos en vitelogénesis avanzada solamente están presentes antes de la fecundación. Todos los ovocitos vitelogénicos que no fueron fecundados, se observaron atrésicos.

En ovarios no gestantes se observaron todas los estadios de atresia, en folículos previtelogénicos, vitelogénicos tempranos durante el depósito de las plaquetas vitelinas, y vitelogénicos avanzados durante la homogeneización del vitelo, con la confluencia de las plaquetas vitelinas.

En ambas especies, los ovarios en gestación temprana, con embriones en etapas de gastrulación y neurulación, mostraron todos los folículos vitelogénicos avanzados no fecundados en atresia. Durante la gestación avanzada disminuyó el número de folículos ováricos, todos los folículos en vitelogénesis temprana se observaron atrésicos, y no se observaron folículos en vitelogénesis avanzada.

Durante la gestación temprana de ambas especies, Ilyodon whitei y Goodea atripinnis, se observó que todos los folículos vitelogénicos avanzados no fecundados mostraron atresia, observación que coincide con Turner (1933, 1938) quien también observó atresia en todos los ovocitos maduros no fecundados en Goodea bilineata y Cymatogaster aggregatus.

Qué ocurre con el ovocito y las células foliculares

El folículo atrésico es un folículo ovárico que ha dejado de desarrollarse y entra en un proceso degenerativo irreversible denominado atresia. Durante este proceso, el ovocito y las células de la granulosa y la teca que lo rodean se desorganizan, sufren muerte celular programada (apoptosis) y son reabsorbidos de forma gradual por el tejido ovárico circundante.

Al perderse esta interacción, las células de la granulosa inician apoptosis, un mecanismo de muerte celular programada que permite eliminar estructuras sin inflamación. El ovocito, que depende por completo de estas células, también degenera de forma progresiva.

Su metabolismo se detiene, su material genético se fragmenta y la estructura desaparece. Mientras esto ocurre, células del sistema inmunitario presentes en el ovario -principalmente macrófagos- eliminan los restos y remodelan el tejido, de modo que el folículo atrésico no deja cicatrices ni altera el funcionamiento ovárico.

Importancia fisiológica de la atresia

La atresia, lejos de ser un error, es una estrategia biológica eficiente. El ovario humano produce millones de folículos durante la vida fetal, pero solo puede mantener una fracción de ellos.

Reducir un reservorio de millones de folículos a unos pocos cientos de ovulaciones no es un desperdicio biológico; es un mecanismo de control de calidad. La atresia permite al ovario regular el número de ovocitos que maduran simultáneamente, evitar gestaciones múltiples en cada ciclo y mantener un ritmo reproductivo compatible con la capacidad del útero y del organismo materno.

La atresia folicular no es una anomalía ni una pérdida injustificada. Es una de las claves del funcionamiento del ovario, un proceso que regula cuántos folículos pueden continuar adelante y que permite que la ovulación se mantenga durante décadas.

Atresia y reserva ovárica

La reserva ovárica refleja el número de folículos primordiales que quedan en el ovario en un momento dado. Puesto que la atresia es el principal mecanismo de pérdida folicular, su ritmo determina la velocidad con la que disminuye esa reserva a lo largo de los años.

Durante la vida fetal, el ovario contiene entre seis y siete millones de folículos, el máximo que tendrá en su historia. Sin embargo, esta abundancia se reduce de forma drástica incluso antes del nacimiento: al nacer, la reserva ovárica se ha ajustado a unas trescientas o cuatrocientas mil unidades.

Durante la infancia y la prepubertad, la atresia continúa de forma silenciosa. No genera síntomas, pero sigue moldeando el número de folículos que llegarán a la etapa adulta.

A lo largo de toda la vida, solo entre 300 y 500 folículos llegarán realmente a ovular. La edad es el factor más determinante porque refleja simplemente el tiempo que el órgano lleva sometido a esta dinámica.

¿Puede evitarse la atresia folicular?

No, y tampoco sería deseable hacerlo. La atresia es parte fundamental de la fisiología ovárica: elimina folículos que no pueden continuar, regula la actividad del órgano y mantiene un equilibrio necesario para que la ovulación sea posible.

No depende del estilo de vida, del estrés ni de hábitos personales. Solo cuando la atresia se acelera de manera anómala (por tóxicos, radioterapia o determinadas endocrinopatías) puede considerarse un fenómeno patológico.

Los cambios apoptóticos en las células de la granulosa y la degeneración del ovocito son procesos que no se deshacen de forma espontánea ni mediante intervención farmacológica conocida.

Lo que muestran los estudios histológicos y moleculares

Durante las décadas de 1960 a 1980, el investigador T.G. Baker analizó ovarios humanos mediante histología -la observación microscópica de tejidos- y demostró que el número máximo de folículos se alcanza en el feto y que la mayor parte de ellos se pierde antes del nacimiento.

En los años 70 y 80, H. Peters y K. McNatty describieron con detalle cómo se ve un folículo atrésico bajo el microscopio, identificando cambios en las células de la granulosa y la teca, así como señales de apoptosis.

En el año 2000, McGee y Hsueh integraron décadas de investigación en un modelo que distingue dos fases del desarrollo folicular -una independiente y otra dependiente de la FSH- y explicaron el concepto de reclutamiento folicular y la ventana hormonal que permite la selección del dominante.

Más recientemente, estudios moleculares han desvelado los mecanismos íntimos de la atresia. En 2021, Pla y colaboradores, en un artículo publicado en Human Reproduction, analizaron el proteoma del líquido folicular de pequeños folículos antrales e identificaron señales distintivas de la atresia: alteraciones metabólicas, estrés oxidativo y activación de vías de apoptosis.

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